一文读懂COPD临床前评价：从炎症分型到药效验证

2026-10-12

模型相关

当临床已进入精准治疗时代，临床前模型为何还在"一刀切"？

近几年COPD（慢性阻塞性肺疾病）生物药的临床进展显著加速：2024年Dupilumab获FDA批准，成为首个用于嗜酸性表型COPD维持治疗的生物制剂；Mepolizumab于2025年获批，成为唯一在血嗜酸性粒细胞计数（BEC）起始阈值低至150 cells/µL的广泛嗜酸性表型人群中获得验证的生物制剂；Tozorakimab也在III期研究中展示了跨越不同嗜酸性粒细胞水平的疗效信号。COPD正从“生物药空白领域”迅速转变为各企业管线布局的重点。

但在临床前研发端，一个结构性滞后依然存在：临床早已经按照炎症亚型筛选患者，而大多数COPD动物模型仍停留在"香烟烟雾暴露→肺气肿"的经典路径。造模成功、肺功能下降、给药后关键指标改善，流程本身是成熟的，但无法回答一个关键问题：这只小鼠的COPD，是否与候选药物拟进入的患者亚型一致？

这个问题直接关系到转化效率。如果动物实验源于"混合炎症"，而临床试验入组的是"特定亚型"，模型的炎症谱图与候选药物的目标亚型不匹配，临床前数据便难以预判其在临床中的表现。基于这一判断，我们围绕COPD炎症分型建立了一整套模型矩阵。

一、Th2型COPD模型：以PPE重建嗜酸性粒细胞主导的炎症谱

嗜酸性粒细胞型COPD约占临床患者的20–40%，是生物药研发最集中的亚型之一，其开发路径也最具参考价值。以Mepolizumab为例，METREX试验在总体人群中未达主要终点，但在血嗜酸性粒细胞≥150 cells/µL亚组中显示出显著获益，急性加重率降低18%，后续的MATINEE试验直接以BEC≥300 cells/µL为入组标准，进一步验证了筛选策略的有效性。同样的分子在哮喘中是重磅产品，在COPD中的推进却高度依赖患者筛选。

这一案例揭示了一个被广泛验证的事实：针对Th2通路的药物，其疗效评估急需炎症画像匹配的模型。

为什么Th2-high型COPD评价选择PPE而非传统烟熏。经典香烟烟雾模型以中性粒细胞性炎症为主，嗜酸性粒细胞占比很低，与Th2亚型的临床特征不符。用这类模型评估抗IL-4Rα、抗IL-5等分子，炎症谱图与机制靶点对不上，数据说服力有限。

为此，我们采用猪胰弹性蛋白酶（PPE）造模路线，通过精确调控暴露剂量与频次，在小鼠/大鼠中稳定建立以嗜酸性粒细胞浸润为特征的COPD表型。该模型经多轮内部验证，表型稳定性与重复性良好。

澎立生物案例：Th2型COPD模型

图1: Th2型COPD模型数据展示

模型表型与药效验证：

肺功能层面，乙酰甲胆碱激发下，模型组Penh随激发浓度显著上升，气道高反应性明确，且模型组FRC显著升高、FEV20/FVC显著下降，提示肺气肿和小气道阻力增加表型（见图1-A, B）。
免疫学层面，血清IgE大幅升高，提示Th2轴系统性激活；BALF总细胞数与嗜酸性粒细胞计数同步显著升高（见图1-C, D）。
组织病理层面，PAS染色显示杯状细胞增生与黏液高分泌表型；HE染色见气道周围大量炎症细胞浸润；肺泡平均线性截距（MLI）显著增大，提示肺泡结构破坏（见图1-E, F）。
药效层面，以Dupilumab作为阳性对照进行验证，干预后嗜酸性粒细胞计数、血清IgE、AHR、肺容积及MLI均显著改善（见图1），与该药物在临床病人上的药物作用特征一致。

二、中性粒细胞型COPD模型：聚焦气道重塑

中性粒细胞型COPD临床占比更高，但研发难度也相应更大。该亚型以中性粒细胞性炎症与持续气道重塑为核心特征，临床上通常对糖皮质激素反应不佳，也是过去多年多个在哮喘中验证成功的靶点未能于COPD中复现疗效的主要领域。

针对这一需求，我们采用传统香烟烟雾暴露方式，长期稳定诱导中性粒细胞性炎症，造模周期4–6个月。模型核心表型以气道重塑为主，包括气道壁增厚、平滑肌增生、胶原沉积，并伴随持续的中性粒细胞性炎症。

为提高模型诱导效率，我们在经典烟熏模型基础上开发了香烟联合LPS加速模型，在压缩周期的同时保留中性粒细胞炎症与气道重塑的核心特征。

此外，急性加重是COPD临床管理中真正的难点：它是导致住院、肺功能不可逆下降乃至死亡的主要原因。约78%的eCOPD患者有明确的病毒或细菌感染依据，其中鼻病毒是最常见的病毒触发因素，流感病毒次之。对研发而言，急性加重减少是最具临床意义的疗效终点，由于其发作时间不可预测、入组窗口短、事件驱动的样本量要求高，也让它成为最难执行的试验终点。

正因为临床试验难以开展，能够在临床前稳定复现急性加重过程的模型价值尤为突出。我们的构建思路是：在香烟烟雾诱导的COPD背景上，引入流感病毒感染，建立香烟+流感病毒二联COPD急性加重模型。选择流感病毒，既因其是临床最常见的触发因素之一，也因其在模型中具有可重复的感染时间窗口，便于标准化操作。

澎立生物案例：急性加重COPD模型

图2: 急性加重COPD模型数据展示

模型表型与药效验证：

烟熏联合流感病毒感染后，模型组TLC显著升高、FEV50/FVC明显下降；BALF中性粒细胞显著升高；肺组织炎症评分大幅上升，急性炎症表型确立。阳性药干预后，肺功能指标显著改善，两类炎症细胞计数与炎症评分同步回落（见图2）。

三、混合粒细胞型COPD模型：填补两端之间的“灰色地带”

混合粒细胞型（Mixed Granulocytic Phenotype，MGP）COPD也并不少见，且这类患者的临床结局比单纯的嗜酸性型或中性粒细胞型都更差。一项基于DISARM试验的事后分析显示，MGP患者的FEV1最低、肺气肿表现最严重、年度急性加重率最高。在免疫机制层面，MGP患者的气道同时上调了1型（TNF-α、IL-6、IFN-γ）和2型（IL-4/13）免疫反应的基因表达，并伴有最高的组织重塑相关基因表达水平，后者与FEV1下降显著相关。这意味着，MGP不是“嗜酸性+中性粒细胞”的简单叠加，而是一个免疫反应更复杂、组织破坏更严重、治疗需求更未被满足的亚群。

为了构建这类动物模型，我们在PPE诱导Th2型COPD模型的基础上，定期给予低剂量LPS诱导中性粒细胞的表达。这一设计的逻辑是：PPE提供肺气肿和Th2炎症的基础表型，低剂量LPS在Th2背景上引入中性粒细胞浸润，形成混合炎症谱。与经典香烟烟雾+LPS加速模型不同，本模型以PPE诱导的Th2炎症为背景，LPS的剂量和频次被精确控制在“引入中性粒细胞但并不主导炎症谱”的范围内，为同时涉及1型和2型炎症通路的候选药物提供一个更贴近临床MGP患者炎症画像的评估平台。

澎立生物案例：混合粒细胞型COPD模型

图3: 混合粒细胞型COPD模型数据展示

模型表型与药效验证：

肺功能层面：模型组FRC显著升高、FEV20/FVC显著下降，提示明显的呼气气流受限和肺过度充气，与COPD典型的阻塞性肺功能改变一致（见图3-A）。
炎症细胞层面：BALF总细胞数大幅升高。最核心的证据在于，嗜酸性粒细胞与中性粒细胞计数同步显著升高，直接证实了“混合粒细胞”的炎症画像，而非单一炎症通路主导（见图3-B）。
组织病理层面：HE染色炎症评分与PAS染色评分均显著升高，提示气道周围大量炎症细胞浸润及杯状细胞增生；肺泡平均线性截距（MLI）显著增大，提示肺泡结构破坏与肺气肿形成（见图3-C）。

“分型匹配”是提高转化效率的策略，

但不是绝对法则

Tozorakimab的OBERON和TITANIA III期结果显示，抗IL-33单抗在基线BEC<150 cells/µL的患者中仍使急性加重率降低23%，在≥300 cells/µL亚组降低43%，疗效在所有预设嗜酸性粒细胞亚组中均显著。Tozorakimab同时抑制IL-33的还原型和氧化型，后者通过气道上皮细胞驱动黏液增生和气道重塑，不依赖经典的嗜酸性炎症通路。

因此，如果一个分子的靶点位于炎症通路的上游节点，它可能跨越“特定亚型”。临床前模型的价值，不仅在于验证“这个分子在匹配亚型中有效”，更在于回答“这个分子的作用是否依赖特定炎症谱”。对于上游靶点，可能需要在多种分型模型中进行交叉验证，而非仅依赖单一匹配模型。

全维度肺功能检测：让动物数据“说临床的语言”

从Mepolizumab的“筛选依赖”到Tozorakimab的“跨亚组信号”，COPD生物药研发正在经历一个关键转折：分型是提高转化效率的工具，而不是目的本身。临床前模型的价值，不在于完美复刻某一种亚型，而在于能够系统性地回答“这个分子的炎症谱图是什么”以及“它在哪些患者群体中最可能起效”。

建立分型匹配的模型矩阵，本质上是在为候选药物提供一张“炎症地图”，让研发决策从“选一个模型做做看”转变为“根据目标患者的炎症画像选择验证路径”。这既是当前转化效率瓶颈的突破口，也是精准治疗时代临床前研究应有的底层逻辑。

澎立生物呼吸疾病评价平台

COPD模型矩阵与一体化服务

作为澎立生物呼吸平台在COPD方向的核心模型矩阵，我们基于不同炎症亚型与病理表型的研究需求，构建了覆盖多维度的小动物模型库。以下为COPD相关模型：

澎立生物[呼吸系统疾病评价平台]是专注于呼吸系统疾病临床前转化研究的综合服务平台，覆盖COPD、哮喘、肺纤维化、急性肺损伤、肺部感染等疾病领域。平台整合动物模型构建、肺功能检测、BALF细胞分型、组织病理与免疫组化、多因子检测、药效学统计及申报资料支持等模块，提供从靶点验证到IND申报的一站式临床前解决方案。依托标准化的模型矩阵与多维度评价体系，澎立生物致力于帮助合作伙伴在临床前阶段建立与目标患者画像一致的证据链，提高转化效率，跨越从实验室到临床的“最后一公里”。

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