9·21世界阿尔茨海默病日｜TfR靶向递送为Aβ抗体治疗打开研发新思路

2026-09-21

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9月21日世界阿尔茨海默病日，再次让公众与研发领域把目光聚焦到这一复杂的神经退行性疾病。随着Aβ抗体治疗不断取得进展，如何进一步提升药物入脑效率、同时降低ARIA等安全性风险，正成为研发关注的重点。近期，Denali Therapeutics、Biogen 等机构研究人员在《Science》发表名为“Transferrin receptor–targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA”的研究文章。研究团队通过靶向转铁蛋白受体（TfR）优化抗体跨血脑屏障递送，在改善脑内分布和靶标结合的同时，显著减少小鼠模型中的 ARIA-like 病灶，为Aβ免疫治疗提供了新的工程化开发思路。

研究背景：阿尔茨海默病 Aβ 抗体的现实局限

阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征之一是大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的异常沉积。近年来，多款靶向Aβ的单克隆抗体药物获批上市，为AD患者带来了希望。然而，这类疗法仍面临两个严峻挑战：

1、血脑屏障限制，大分子抗体入脑效率低下

血脑屏障（BBB）是大脑的天然“铜墙铁壁”，保护中枢神经系统免受有害物质侵害，但同时也将绝大多数生物大分子药物拒之门外。传统抗Aβ抗体入脑比例极低，需要极高的给药剂量才能达到有效脑内浓度，这大大限制了疗效并增加了治疗成本。

2、ARIA 是关键临床安全隐患

ARIA（淀粉样蛋白相关影像学异常，包含脑水肿、脑微出血）是 Aβ抗体临床最主要的不良反应。现有机制提示，普通抗 Aβ 抗体进入中枢后大量富集在脑动脉血管周围间隙，结合血管淀粉样蛋白（CAA），激活血管周围免疫细胞，诱发血管炎症，最终产生 ARIA 损伤。

如何让抗体药物高效入脑、同时避开血管壁上的“雷区”？这正是本文研究的核心问题。

核心发现：巧用转铁蛋白受体，开辟全新入脑途径

本篇研究设计了不对称 Fc 突变的抗体转运载体——ATV^cisLALA，仅在 IgG 其中一条重链引入 LALA（L234A/L235A）突变，另一条 Fc 保留完整活性，实现功能解耦。

核心发现 1：分子层面实现功能分离，规避外周毒性，保留脑内药效能力

图1. 不同 ATV 载体 Fc 改造分子架构对比（图源：Science, 2025, DOI:10.1126/science.ads3204）

在外周：突变链阻断 FcγR 结合，抑制 TfR 介导的 ADCC/CDC，避免网织红细胞消耗、贫血等血液学副作用；

在脑内：未突变的 Fc 链完整保留，依然可以激活小胶质细胞，介导 Aβ 斑块的吞噬清除。

核心发现 2：改变抗体入脑路径，重构脑内空间分布

图2. 传统抗 Aβ 抗体与 ATV‑enabled 抗 Aβ 抗体入脑途径、脑内分布差异（图源：Science, 2025, DOI:10.1126/science.ads3204）

传统抗 Aβ 抗体：主要依靠脑脊液、血管周围间隙进入大脑，优先富集于大动脉、软脑膜血管（血管淀粉样蛋白 CAA 高发位置），极易诱发血管炎症和 ARIA；
ATV^cisLALA‑抗 Aβ：依托脑毛细血管高表达的 TfR 实现跨血脑屏障转运，广泛分布于脑实质，更多结合脑实质内 Aβ斑块，减少在动脉血管的蓄积。

图3. iDISCO 三维全脑荧光成像（图源：Science, 2025, DOI:10.1126/science.ads3204）

核心发现 3：动物模型证实显著降低 ARIA 样损伤，同时维持斑块清除效果

研究使用携带血管淀粉样病理的 5xFAD;TfR^mu/huKI 人源化小鼠模型开展评价。在匹配脑部暴露剂量条件下，传统抗 Aβ 处理组大量出现 MRI 可检出的 ARIA‑like 病灶、脑膜血管炎症与微出血；而 ATV^cisLALA改造组几乎无相关损伤，同时保留小胶质细胞介导的斑块清除能力。

图4. 活体 T2‑MRI 检测小鼠 ARIA‑like 病灶，对比不同处理组病变发生情况（图源：Science, 2025, DOI:10.1126/science.ads3204）

重要提示：该研究全部为临床前动物实验，该策略的人体临床有效性与安全性尚有待临床试验进一步验证。

应用纳米抗体的过脑效率筛选检测手段

1、纳米抗体与神经降压素（NT）融合‑体温检测评估

在纳米抗体血脑屏障载体的早期体内功能筛选阶段，可以采用纳米抗体‑神经降压素（Neurotensin, NT）融合蛋白结合核心体温检测的评价方案。神经降压素NT本身并不能自主穿透血脑屏障。只有当融合蛋白借助纳米抗体触发受体介导胞转（RMT）成功穿越血脑屏障、真正抵达脑实质后，NT才能结合下丘脑NTS1 受体，引发动物剂量依赖性的核心体温降低。我们通过记录动物的体温动态变化，分析最大降温幅度、降温持续时间、体温变化曲线下面积（AUC），就可以间接评估纳米抗体的血脑屏障穿梭效率。整个检测过程无需处死动物，可在活体上完成功能验证，非常适合大批量候选分子的初步筛选。

这一评价思路已经在多项纳米抗体血脑屏障研究中被使用。例如Yogi 等人在Pharmaceutics（2022）的研究中，构建靶向IGF1R的IGF1R5‑hFc‑NT 融合蛋白，对小鼠开展尾静脉梯度给药。图5直观呈现不同剂量下小鼠的体温变化时序曲线、最大降温效应、响应时长以及 AUC 统计数据。

图5. IGF1R5‑hFc‑神经降压素在小鼠中诱发剂量依赖性低体温效应（图源：Pharmaceutics, 2022, DOI:10.3390/pharmaceutics14071452）

2、多时间点样本 ELISA 定量检测

体温检测可以从活体功能层面判断分子是否能够进入中枢，而ELISA定量则回答究竟进入了多少。动物给药后，选取多个时间点，充分心脏灌注冲洗清除血管腔游离抗体，分别采集血浆、脑组织、脑脊液（CSF）。脑组织可进一步开展毛细管耗竭处理，分离脑血管组分与脑实质组分，分别测定血浆、脑实质、脑血管、CSF 中待测抗体的绝对含量。通过计算脑内浓度、血浆浓度、CSF 浓度、脑‑血浆比值等参数，是评估抗体跨血脑屏障转运效率的经典生化手段(Fig 6 G-H)。

3、免疫荧光（IF）或免疫组化（IHC）组织分布观察

ELISA 能够获得药物的定量浓度，但无法展示抗体在脑内的空间信息：分子富集在哪些脑区？定位在哪类细胞？是否结合目标Aβ斑块，还是大量滞留于动脉血管壁？IF与IHC正是解答上述问题的核心手段（Fig6 A‑F、J‑K）。

在IF/IHC实验中，可采用以下策略之一实现纳米抗体的可视化：

直接标记法：在给药前将纳米抗体与荧光基团（如FAM、Alexa Fluor）偶联，给药后取脑组织切片直接成像。
免疫学检测法：使用适合的二抗进行免疫荧光染色，适用于未标记的纳米抗体。

Fig 6. ATV^cisLALA: Aβ 拥有更优的脑内生物分布、靶标结合能力（图源：Science, 2025, DOI:10.1126/science.ads3204）

9月21日世界阿尔茨海默病日，让我们再次把目光投向这一仍面临诸多挑战的神经退行性疾病。从Aβ靶向治疗，到血脑屏障递送、脑内分布与安全性优化，阿尔茨海默病药物研发正在从“能否作用于靶点”，进一步走向“能否更高效、更精准地抵达脑内，并获得更理想的疗效与安全性平衡”。本研究也提示，对于中枢大分子药物而言，入脑效率之外，入脑路径、脑内空间分布以及血管相关安全性同样值得在临床前阶段重点关注。

澎立生物中枢神经CNS药效评价平台

围绕阿尔茨海默病及其他中枢神经系统疾病的研发需求，澎立生物已建立覆盖疾病模型、血脑屏障评价、脑内药物分布、行为学、影像学、神经病理、生物标志物及机制研究等多维度的CNS药效评价体系，并可针对抗体、多肽、AAV、寡核苷酸等不同类型候选分子提供定制化研究方案，为候选药物的药效验证、脑内递送评价及临床前转化提供研究支持。

我们的平台服务包括：

✅血脑屏障相关评价：脑脊液、脑组织中药物及神经标志物检测，评估脑部递送效率，辅助分子优化；

✅丰富CNS疾病动物模型药效经验：覆盖神经退行、精神、脑卒中、神经炎症、疼痛等多类适应症模型；

✅多维度评价终点矩阵：行为学‑电生理‑神经病理‑体外突触功能，体内外联动，多层次药效证据链；

✅中枢靶向给药技术能力：立体定位颅内、鞘内、延髓池、侧脑室给药，支持 AAV、细胞疗法、寡核苷酸等新型疗法评价。

在世界阿尔茨海默病日，我们期待以扎实的临床前研究助力新药研发合作伙伴，为AD创新疗法走向临床积累更可靠的证据。

原文链接：

DOI: 10.1126/science.ads3204

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